Berikutan perubahan format dari musim pertama, Liga C diperluas dari 15 menjadi 16 pasukan.[2] Liga akan terdiri daripada anggota UEFA yang berada pada kedudukan dari 33-48 dalam kedudukan keseluruhan Liga Negara-Negara UEFA 2018–19, untuk dibahagikan kepada empat kumpulan empat pasukan. Setiap pasukan akan bermain enam perlawanan dalam kumpulan mereka, menggunakan format timbal balik bermain tempat sendiri dan tempat lawan secara dalam kumpulan pada hari perlawanan berganda pada bulan September, Oktober dan November 2020.[3] Pemenang setiap kumpulan akan dipromosikan ke Liga B Negara-Negara UEFA 2022–23, dan pasukan di tempat keempat setiap kumpulan akan mara ke perlawanan penyingkiran.[4]

Oleh kerana Liga C mempunyai empat kumpulan sementara Liga D hanya mempunyai dua, dua pasukan Liga C yang akan diturunkan akan ditentukan oleh perlawanan penyingkiran pada bulan Mac 2022. Berdasarkan pada kedudukan keseluruhan Liga Negara-Negara, pasukan dengan kedudukan terbaik akan menghadapi pasukan kedudukan keempat, dan pasukan kedudukan kedua akan menghadapi pasukan kedudukan ketiga. Dua perlawanan akan dimainkan secara timbal balas, dengan setiap pasukan bermain satu perlawanan di tempat sendiri (pasukan dengan kedudukan lebih tinggi akan menjadi tuan rumah pada perlawanan kedua). Pasukan yang menjaringkan lebih banyak gol secara agregat di kedua perlawanan akan kekal di Liga C, sementara yang kalah akan diturunkan ke Liga D. Sekiranya keputusan agregat masih seimbang, peraturan gol tempat lawan akan digunakan, dengan masa tambahan dimainkan jika gol tempat lawan juga sama. Peraturan gol tempat lawan kembali digunakan setelah masa tambahan, dengan tendangan penalti digunakan untuk menentukan pemenang jika tidak ada gol yang dijaringkan selama masa tambahan.[4]